Diálogo materno fetal

Introducción

En la gestación, el sistema inmune de la madre se enfrenta a un dilema vital: Debe tolerar, alimentar y proteger en su seno a un individuo –en sus fases de zigoto, embrión y feto-, cuya dotación genética es, por proceder al 50 % de la dotación genética paterna, extraña a la de la madre gestante. La reacción inmunológica programada genéticamente en ésta, debería desencadenar un proceso de rechazo hacia el material biológico “no reconocido” anidado en el interior de su organismo, mediante la activación de las células llamadas “asesinas naturales” –los linfocitos T-, y los linfocitos B, responsables de la síntesis de anticuerpos específicos dirigidos a neutralizar lo que resultaría “invasor” para el propio individuo.

Esto provocaría irremediablemente su destrucción y expulsión (aborto) Pero un hecho portentoso de la biología, va a evitarlo: desde la misma fecundación del óvulo por el espermatozoide en las trompas de Falopio, madre e hijo establecen un “diálogo molecular”, que les permite identificarse, conocerse y protegerse mutuamente . Todo un prodigio a favor de la vida, del que analizamos algunos aspectos importantes en este artículo.

El primer diálogo entre madre e hijo

Tras la fecundación, y antes de la llegada del zigoto a la cavidad uterina, éste deberá recorrer el camino de las Trompas de Falopio, que constituye un paso decisivo para su viabilidad posterior. El embrión comienza a liberar sustancias químicas –interleukinas- que interaccionan con receptores específicos situados en las Trompas, provocando una respuesta bioquímica,[iii] consistente en la liberación de diversos factores: Factores de crecimiento que favorecerán el desarrollo embrionario, factores de supervivencia que ejercerán un efecto inhibidor sobre la apoptosis celular programada (su muerte celular), factor LIF, o Inhibidor de la Leucemia, para el cual existen receptores específicos en las células del trofoblasto (envoltura) del embrión, lo que posibilita que sus células formen parte del sistema inmune en esta etapa del embarazo.[iv] Parece que es el antígeno de histocompatibilidad HLA-G,[v],[vi],[vii] expresado por el embrión en fase de blastocisto, el que desencadena este “diálogo bioquímico” entre madre e hijo, cuya finalidad es la de proteger y estimular el desarrollo del nuevo ser humano dentro de sí, de identidad única, irrepetible y distinta de la de su madre.

Además de estos factores, la madre sintetiza mucinas, moléculas de superficie que indicarán el camino que debe recorrer a lo largo de las trompas, que le conducirán hasta el lugar de endometrio, entre 2 y 3 días después de la fecundación, donde se producirá la anidación. En este lugar entrarán en acción las integrinas y selectinas, moléculas que interaccionarán con la “piel del embrión” o trofoblasto en su zona dorsal, y provocarán el silenciamiento de la respuesta agresiva de los linfocitos T y B.[viii][ix] Así podrá desarrollarse el proceso implantatorio en la decidua o lecho celular del endometrio en el útero de la mujer,[x] a partir del día 6º ó 7º desde la fecundación, que acogerá y nutrirá como propio, de modo extraordinario, lo que es genéticamente diverso. El proceso implantatorio finalizará hacia el día 14º desde la concepción.[xi] El nuevo estatus inmunológico de tolerancia de la madre hacia su hijo se mantendrá durante toda la gestación.

Fecundación in vitro: ¿Un obstáculo para el primer diálogo bioquímico materno-fetal?

En un reciente editorial de la prestigiosa revista Fertility and Sterility,[xii] se recoge el dato del aumento de nacimientos prematuros, neonatos con bajo peso y complicaciones perinatales en los niños nacidos tras una fecundación in vitro, en comparación con los concebidos de modo natural.

Las causas de este fenómeno pueden buscarse en la híper estimulación hormonal que acompaña a los procesos de fecundación, en la manipulación del embrión en el laboratorio, en las técnicas de Inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), que podrían favorecer la aparición de anomalías genéticas, y otras.

Pero habría que considerar también, al hilo del tema que nos ocupa, que los embriones fecundados “in vitro” no han experimentado el viaje a través de las trompas de Falopio, donde como consecuencia de la primera interacción entre madre e hijo, se desencadena la cascada de procesos de tolerancia inmune que protegerán al blastocisto en el proceso de implantación y durante todo el embarazo. Quizá la aparición de procesos de rechazo inmunológico, consecuentes a esta falta de incipiente diálogo bioquímico materno-fetal, esté detrás de algunos abortos, partos prematuros y otras disfunciones.

El aporte del embrión a la salud de su madre

Desde hace unos años, se ha demostrado que el feto aporta células propias al cuerpo de madre: es lo que se ha venido en llamar “microquimerismo maternal”. Han sido hallados en órganos de la madre, como en la piel, tiroides, riñón, hígado, glándula adrenal, pulmón, etc. procedentes de la médula ósea, donde han sido almacenadas.[xiii] Se trata de células madre de la sangre del feto y su placenta, y también de sus células troncales mesenquimales. Se les ha denominado “Progenitores celulares asociadas al embarazo” (PAPC) y pueden encontrase en una proporción de 2 a 6 por mililitro.

Lo más llamativo de este fenómeno es que estas células aparecen en los tejidos afectados de la madre en una proporción netamente superior a la de los tejidos normales. Es decir, estarían desempeñando una función regenerativa en el organismo materno, como ya ha sido puesto de manifiesto en el caso de cardiopatías de mujeres en las que han sido identificados cardiomiocitos procedentes de células fetales de su hijo.[xiv]

También parecen ejercer un efecto protector en el caso de madres gestantes afectadas por enfermedades de tipo autoinmune, como la artritis reumatoide,[xv] donde una tolerancia inmunológica asociada al embarazo, desencadenada por estas células, mejoraría su patología autoinmune, por incrementar también la “tolerancia hacia los propios tejidos” que se ve seriamente afectada en estas dolencias.

Pero hay más: Parece que las células pluripotenciales que el feto ”regala” a su madre, podrían ejercer un papel protector en el caso de algunos cánceres, como el de tiroides,[xvi] donde han sido localizadas células fetales, que contribuirían a la regeneración de los tejidos afectados.

Parece que la naturaleza se nos había adelantado con la terapia con células madre, de modo que lo que empezó utilizándose como un posible método de diagnóstico prenatal –que podría realizarse sobre células fetales rescatadas del cuerpo de la madre- se plantea como una nueva forma de terapia celular dirigida a la madre.[xvii]

La inmunidad materno-fetal y el parto.

En un reciente estudio[xviii] ha sido analizada la respuesta inmunotolerante de la madre gestante hacia el feto durante el embarazo y su variación en el momento del parto. El trabajo concluye que se produce una marcada disminución de la actividad supresora por parte de los linfocitos T reguladores en el caso de parto prematuro. Dicha disminución también ha sido observada en los partos a término del embarazo, pero en menor cuantía. Aunque no pueden extraerse conclusiones definitivas al respecto, el descenso de esta actividad inmunosupresora que se ha mantenido durante el embarazo, podría contribuir al desenlace del parto. Quizá si el descenso es anormalmente intenso, podría provocar el parto prematuro.

La memoria inmunológica: Un regalo del primogénito para sus hermanos

La modificación del estado inmunitario de la madre a consecuencia de su embarazo, que le ha permitido seguir protegiéndose frente a agentes infecciosos y otras agresiones, mientras se ha silenciado frente a los antígenos del feto, no desaparece tras el parto. Si bien se modula, como hemos visto, deja una impronta inmunológica que prepara el camino para un nuevo embarazo. El hermano menor se beneficiará de la capacidad aprendida de su madre en el anterior embarazo para ejercer la inmunotolerancia hacia su nuevo hijo, que gozaría de mayor protección desde el comienzo de la gestación. Así parecen haberlo constatado los autores de un estudio recientemente publicado en Nature.[xix]

Afirman que el embarazo estimula la acumulación de linfocitos T reguladores (FOXP3+ CD4) específicos para el feto. Lo novedoso, según este estudio, es que tras el parto, han sido capaces de crear una memoria inmunológica, y persisten en niveles elevados, permitiendo su rápida expansión en siguientes embarazos.

Este hallazgo abre la posibilidad de obtener vacunas cuya diana fueran los linfocitos T supresores, responsables del silenciamiento de las reacciones de rechazo inmunológico, en lugar de lo que sucede habitualmente, donde las dianas de las vacunas son exclusivamente linfocitos T activadores. Esto ayudaría a mantener embarazos comprometidos por esta causa.

Inmunidad, progesterona y contraceptivos

La progesterona, hormona producida en el cuerpo lúteo del ovario de la mujer, experimenta un acusado incremento en su concentración a medida que avanza el embarazo. Posee efectos sobre la ovulación, desarrollo de la glándula mamaria, inhibición de las contracciones uterinas y proliferación y decidualización endometrial, necesarias para la implantación del blastocisto.[xx] Tras la fecundación posee una función imprescindible en el desencadenamiento de la tolerancia inmune del embarazo. Ejerce sus efectos inmunosupresores favoreciendo la secreción de citosinas de tipo Th2 por parte de los linfocitos T.[xxi]

Los efectos inmunomoduladores de la progesterona son mediados por una proteína llamada “factor bloqueante inducido por progesterona (PIBF)[xxii], cuya síntesis estimula en los linfocitos de mujeres gestantes. La biosíntesis de PIBF está facilitada por la superproducción de los receptores específicos de progesterona en los linfocitos activados entre las células del trofoblasto y de la decidua.[xxiii]

En los últimos años han visto la luz nuevos fármacos indicados en la contracepción de emergencia, pertenecientes a la familia denominada “Moduladores selectivos de los receptores de progesterona”(SPRMs). Son sustancias con estructura química similar a la de la progesterona, capaces de estimular o bloquear sus receptores, dependiendo del tejido sobre el que actúan.[xxiv] Los más conocidos y actualmente en uso son la píldora abortiva RU-486 (mifepristona) y el ellaOne (ulipristal acetato). Ambos comparten, aunque de modos ligeramente distintos, la capacidad de actuar como antagonistas de la progesterona, bloqueando sus receptores, lo que se traduce en una anulación o merma de su actividad.

La mifepristona posee la capacidad de bloquear los receptores de progesterona y, además, de glucocortocoides. Actúa impidiendo la implantación del blastocisto y también provocando la eliminación de un embrión ya implantado, efecto que parece relacionado con su actividad antagonista glucocortocoide[xxv]. Dosis bajas de este fármaco se han mostrado capaces de alterar la maduración de células dendríticas en cultivos in vitro, lo cual facilita el rechazo inmune del embrión durante el proceso implantatorio.[xxvi]

Ulipristal acetato actúa exclusivamente como antagonista de los receptores de progesterona, lo que le confiere la capacidad de retrasar la ovulación –si es administrado hasta 24 horas antes de que esta se produzca- o de impedir la implantación del blastocisto -en el caso de que se haya producido la fecundación- si es administrado desde las 24 horas previas a la ovulación en adelante, durante la etapa implantatoria.[xxvii]

Los efectos que se derivan del bloqueo de los receptores de la progesterona en el útero y el cuerpo lúteo provocarán un efecto abortifaciente por cuatro mecanismos distintos:[xxviii] 1)Dificulta el desarrollo de la decidua del endometrio comprometiendo su receptividad para el blastocisto; 2)Altera las secreciones de las glándulas uterinas en la decidua, necesarias para consolidar la implantación del embrión; 3)Promueve el retorno de las contracciones uterinas espontáneas; 4)Rechazo inmunológico hacia las células del trofoblasto en el blastocisto, por bloquear la cascada de reacciones promovidas por la progesterona durante los primeros 5-10 días tras la concepción, dirigidas a conferir la inmunotolerancia de la madre hacia su hijo, y evitar el rechazo,[xxix] como hemos visto en este artículo.

Debe subrayarse que muchas publicaciones científicas, laboratorios fabricantes y organismos internacionales, como la Agencia Europea de Medicamentos, se resisten a reconocer este efecto abortifaciente del ulipristal, limitándose a señalar que el único mecanismo de acción es el de retrasar la ovulación impidiendo así la fecundación (efecto anticonceptivo).

Parece claro que cualquier interferencia –y estos fármacos la ejercen- sobre el complejo y asombroso mecanismo por el cual el sistema inmune de la madre acepta y protege a su hijo, evitando todo rechazo, supone un atentado contra el equilibrio biológico que hace posible el milagro de la vida, provocando el rechazo del embrión y su muerte.

[ii] Huppertz B. The feto–maternal interface: setting the stage for potential immune interactions». Semin. Immunopathol. 2007;29:83–12

[iii]Van Mourik MS, Macklon NS, Heijnen CJ. Embryonic implantation:cytokines, adhesion molecules, and immune cells in establishing an implantation environment. J Leukoc Biol. 2009;85(1):4–19.

[iv] López Moratalla N. Comunicación materno-filial en el embarazo. Cuad. Bioét. 2009;XX:303-13

[v] Hunt JS, Petroff MG, McIntire RH, Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy. FASEB J. 2005;19(7):681-13.

[vi] Roussev RG, Coulam CB. HLA-G and its role in implantation (review).J Assist Reprod Genet. 2007;24(7):288-8.

[vii] Alegre E., Díaz-Lagares A., LeMaoult J., López-Moratalla N., Carosella E.D., González A. Maternal antigen presentin cells are a asosuce of plasmatic HLA-G during pregnancy: Longitudinal study during pregnancy. Hum. Immunol. 2007;68:661-7.

[viii] Koga K, Aldo PB, Mor G. Toll-like receptors and pregnancy: trophoblast as modulators of the immune response. J Obstet Gynaecol Res. 2009;35(2):191-12.

[ix] Mueller MD, Vigne JL, Vaisse C, Taylor RN. Glycodelin: a pane in the implantation window. Semin Reprod Med. 2000;18(3):289-10.

[x] Piccinni MP. Role of T-cell cytokines in decidua and in cumulus oophorus during pregnancy. Gynecol Obstet Invest. 2007;64(3):144-5

[xi] Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. Implantation and the survival of early pregnancy. N Engl J Med.2001;345(19):1400-8

[xii] Fertility and Sterility.2011;95:1187-3

[xiii] Bianchi DW. (2007), «Fetomaternal cell trafficking: a story that begins with prenatal diagnosis and may end with stem cell therapy». J Pediatr Surg. 2007;42:12-18.

[xiv] Bayes-Genis A, Bellosillo B, De La Calle O, Salido M, Roura S, et al. Identification of Male Cardiomyocytes of Extracardiac Origin in the Hearts of Women with Male Progeny: Male Fetal Cell Microchimerism of the Heart. J Heart Lung Transplant.2055;24:2179-5.

[xv] Waldorf KMA, Nelson JL. Autoimmune Disease During Pregnancy and the Microchimerism Legacy of Pregnancy» Immunological Investigations.2008;37:631-4

[xvi] Cirello V, Recalcati MP, Muzza M, Rossi S, Perrino M, Vicentini L, Beck-Peccoz P, Finelli P, Fugáosla L. Fetal Cell Microchimerism in Papillary Thyroid Cancer: A Possible Role in Tumor Damage and Tissue Repair» Cancer Res.2008;68:8482-7.

[xvii] Bianchi DW. Fetomaternal cell trafficking: a story that begins with prenatal diagnosis and may end with stem cell therapy. Journal of Pediatric Surgery.2007;42:12-7.

[xviii] Schober L, Radnai D, Schmitt E, Mahnke H, Sohn C, Steinborn A. Term and preterm labor: decreased suppressive activity and changes in composition of the regulatory T-cell pool. Immunology and Cell Biology.2012;00:1–10

[xix] Rowe JH, Ertelt Jm, Xin L, Sing S. Way Pregnancy imprints regulatory memory that sustains anergy to fetal antigen Nature.2012;doi:10.1038/nature11462

[xx]King AE, Critchley HO. Oestrogen and progesterone regulation of inflammatory processes in the human endometrium. Steroid Biochem Mol Biol. 2010;31;120(2–3):116–11.

[xxi] Piccini MP. T cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss. Reprod Biomed Online. 2006;13:840-4

[xxii] Szekeres-Bartho J, Polga B, Kozma N, Miko E, Par G, Szereday L, et al. Progesterone-dependent inmunomodulation.Chem Inmunol Allergy. 2005;89:118-25

[xxiii] Druckmann R, Druckmann MA. Progesterone and the inmunology of pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biiol. 2005; 97:389-96

[xxiv] Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update. 2005;11(3):293–307.

[xxv] Chen Y, Wang Y, Zhuang Y, Zhou F, Huang L (2012) Mifepristone Increases the Cytotoxicity of Uterine Natural Killer Cells by Acting as a Glucocorticoid Antagonist via ERK Activation. PLoS ONE 7(5): e36413. doi:10.1371/journal.pone.0036413

[xxvi] Mifeprisone induces maturation of monocyte-derived dendritic cells.http://www.china-papers.com/?p=3888. Accessed September 1, 2011.

[xxvii] Aznar J, Tudela J. Ulipristal acetate ¿An emergency contraceptive? Medicina e Morale. 2011;2:233-13

[xxviii] Miech RP. Immunopharmacology of ulipristal as an emergency contraceptive. International Journal of Women’s Health. 2011:3 391–397

[xxix] Sacks G, Sargent I, Redman C. An innate view of human pregnancy. Immunol Today. 1999;20(3):114-5.