Genoma humano

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Introducción

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Por Genoma Humano se entiende por lo tanto el conjunto de la información que encierran las moléculas de ADN de la especie humana

Se entiende por Genoma al conjunto global de la información genética contenida en las moléculas de ácidos nucleicos de un ser vivo (normalmente ADN, con la excepción de algunos virus que tienen ARN).

En el caso del ser humano, su genoma -genoma humano- su estudio se ha desarrollado principalmente a lo largo del siglo XX con un momento culminante que fue el éxito del Proyecto Genoma Humano (PGH). Este proyecto ha supuesto un esfuerzo multidisciplinar e internacional encaminado al estudio del genoma de la especie humana, merced a una serie de aproximaciones experimentales básicamente consistentes en el estudio de las secuencias del ADN.

Datos históricos

Primera mitad del siglo XX

La ciencia de la Genética tuvo su nacimiento en 1900, cuando se descubrió y valoró el trabajo del monje agustino Gregor Johan Mendel (1822-1884), que se había divulgado con escaso éxito 35 años antes.

Tras este resurgir, los “erbfaktors” de Mendel pasaron a denominarse genes, a propuesta del investigador danés Wilhelm Johannsen (1857-1927) y se consideró que cada especie estaría determinada por cientos o miles de genes, cada uno responsable de un carácter. De acuerdo con la concepción clásica de principios del siglo XX, a cada gen se le atribuía una función específica heredable que podía mostrar diversas alternativas, denominadas alelos, que se traducían en un efecto fenotípico distinto. De este modo las diferencias entre los diversos individuos de una población, que se aprecian en la manifestación de un carácter, serían debido a los alelos de que fuese portador (dos para cada gen, uno procedente del padre y otro de la madre) en interacción con el ambiente.

De acuerdo con esta idea, el gen se convertía en una unidad elemental de función, a la que se añadieron otras propiedades, como la de ser unidad de mutación (la parte más pequeña del material hereditario cuyo cambio determina la variación alélica) y unidad de recombinación (la parte más pequeña del material hereditario indivisible en su organización estructural).

Archibald Edward Garrod Nacimiento: 25 de noviembre de 1857. Fallece: Londres - 28 de marzo de 1936, Cambridge. Fue un médico inglés, pionero en el campo de los errores congénitos del metabolismo.

Los estudios de Sir Archibald Garrod (1857-1936) de principios del siglo XX, dieron con la primera correlación entre genes y sustancias. Este médico inglés descubrió la existencia de una serie de enfermedades humanas, como la alcaptonuria, el cretinismo, el albinismo, etc. que se heredaban como factores mendelianos  y que estaban relacionadas con algún fallo en una ruta bioquímica, como lo demostraba el hecho de la acumulación de alguna sustancia específica en los fluidos corporales, células o tejidos. Debido a esto, Garrod acuñó el concepto de errores congénitos del metabolismo.

De este modo, el gen pasó a ser considerado como una entidad hereditaria responsable de una actividad bioquímica y sus modificaciones permitieron explicar la causa de las diferencias fenotípicas, incluidas las que determinaban muchas de las enfermedades que aquejan a la especie humana. En realidad, esta concepción del gen era demasiado simplista.

Las investigaciones posteriores demostraron que el gen está constituido por una molécula lineal y que como tal puede presentar mutaciones por diversos lugares, recombinar con otras unidades homólogas y presentar regiones de diferente importancia funcional. Además se demostró que muchos caracteres, en particular en los organismos más complejos, son fruto de la interacción de diversos genes entre sí, condicionados por el ambiente celular interno y las influencias externas en su manifestación.

'August Weismann'Nacimiento: Francfort del Main, 1834. Fallecimiento: Friburgo de Brisgovia, 1914. Biólogo alemán, famoso por su teoría del plasma germinal. Más tarde, el plasma germinal se identificó con los cromosomas y con el ADN (ácido desoxirribonucleico), y también se comprobó la reducción a la mitad del material genético en las células progenitoras (meiosis). Escribió numerosas obras en las que daba a conocer el resultado de sus estudios.[1]

Entre 1883 y 1889, August Weismann (1834-1914), un biólogo alemán, había emitido la Teoría de la continuidad del Plasma Germinal, según la cual el material hereditario pasaría intacto a través de la línea germinal (gametos) de una generación a la siguiente. Weismann, además, adelantó la idea de que dicho material había de tener una naturaleza química y una estructura molecular definida. El paso concluyente para el conocimiento de la «molécula de la vida» tuvo lugar en 1944. Hasta entonces había varios tipos de biomoléculas candidatas a ser la materia prima de los genes, pero se especulaba fundamentalmente entre las proteínas y los ácidos nucleicos.

En dicho año, un experimento de los investigadores americanos Oswald Avery, Colin McLeod y Maclyn McCartthy sirvió para demostrar que el ADN y no las proteínas, constituye la sustancia de los genes.

En 1953 los investigadores James Watson y Francis Crick (premios Nobel en Medicina en 1962) daban a conocer la estructura de la doble hélice del ADN. Esta estructura explica perfectamente todos los requisitos de una molécula que parecía «diseñada» para cumplir el papel biológico de conservar la información genética y permitir su expresión y variación ocasional.

El ADN está compuesto por dos polímeros, a modo de cadenas de unidades alternas de azúcar y fosfato, que giran en paralelo uno alrededor del otro y que se ensamblan entre sí por medio de unas moléculas, denominadas bases nucleotídicas, de las que hay cuatro tipos diferentes (Adenina, Guanina, Timina y Citosina). Estas se emparejan a modo de puentes proyectados hacia el interior de la doble hélice por la existencia de unos enlaces químicos (puentes de hidrógeno) de dos en dos: Adenina con Timina y Guanina con Citosina. Las dos moléculas se empaquetan formando una doble hélice que puede abrirse como una cremallera, de forma que previo a la división celular se produce la replicación, mediante la cual cada uno de los dos filamentos del ADN sirve de molde para la síntesis de un filamento complementario. Durante la síntesis replicativa del ADN frente a una Adenina se colocará una Timina, frente a una Timina una Adenina, frente a una Guanina una Citosina y frente a una Citosina una Guanina. De este modo se reconstruyen dos dobles hélices de modo que cada una conserva una molécula primitiva a la que se añade una recién sintetizada, resultando las dos idénticas.

Una mutación puede explicarse por cualquier variación en la secuencia de bases de las cadenas del ADN como por ejemplo un cambio de una base nucleotídica por otra, o la pérdida o intercalación de bases. Estas variaciones ocurren como accidentes espontáneos durante la propia replicación de las moléculas, aunque muchas de ellas son posteriormente reparadas. La frecuencia de mutación de un gen es muy baja y depende de diversos factores, siendo lógicamente más alta en genes más largos. De este modo la tasa de mutación por gen y por gameto en el hombre oscila entre 1 en 10.000 a 1 en 1.000.000.

El genoma humano contiene aproximadamente 3.000 millones de estos pares de bases, los cuales se encuentran en los 23 pares de cromosomas dentro del núcleo de todas las células.

El conocimiento del ADN supuso un avance importante por cuanto los genes, que en su conjunto caracterizan el genoma de cada especie, tomaron aspecto material en forma de moléculas y se convirtieron en secuencias de varios cientos o miles de pares de bases nucleotídicas de ADN. Cada gen debía contener información genética traducible en una proteína, a la lectura sucesiva y aparentemente sin restricción de las cuatro bases A, T, C y G de la larga molécula lineal que lo constituía. Desde entonces se entendió que el genoma de una especie está repartido en un número determinado de piezas de ADN, que se empaquetan en unas estructuras llamadas cromosomas. A su vez, cada cromosoma aparecía formado por una larga molécula de ADN, en la que se suceden de forma lineal un número determinado y constante de genes ordenados como las cuentas de un rosario, existiendo espacios de ADN no informativo (intergénico) entre ellos.

Al mismo tiempo que se descubría la estructura de la molécula del ADN, los investigadores americanos George Beadle y Edward Tatum (premios Nobel en Medicina en 1958), establecieron la teoría de «un gen–un enzima», para explicar la incidencia de las mutaciones génicas en un gen en los cambios de aminoácidos de una proteína. Según esta concepción del gen, siempre que se presenta una diferencia fenotípica respecto a un carácter considerado como normal o «salvaje», se ha de suponer la existencia de una unidad funcional génica distinta o mutante (un alelo), que determina una variación en el ámbito bioquímico. Estos avances contribuyeron al conocimiento de la complejidad fenotípica de un individuo, supuesta como consecuencia del acumulo de fenómenos génicos, con sus variantes alélicas, o a interacciones entre diversos genes.

En 1958, Francis Crick propuso la expresión Dogma Central de la Biología Molecular[2], para resumir de forma esquemática el conjunto de hechos que tienen que ver con el flujo de la información genética.

En resumen, el ADN sirve de molde para la síntesis de moléculas exactas a sí mismo, que es el fenómeno ya explicado de la replicación, que tiene lugar cada vez que una célula se va a reproducir para generar dos células. Pero además se precisó la dirección en que transcurre el flujo de la información genética. Esta va desde el ADN (moléculas informativas) hacia las proteínas (moléculas destinatarias de la información), pero nunca al revés. De este modo cuando un gen se expresa, la información transcurre en dos pasos:

  1. Desde el ADN a una molécula de un ácido nucleico intermediario, el llamado ARN mensajero (ARN-m), paso conocido como transcripción.
  2. Y desde este a la proteína que se sintetiza utilizando la información del ARN-m, paso conocido como traducción, para lo que es necesario la existencia de un código genético.

A principios de la década de los sesenta, los trabajos de Severo Ochoa y Arthur Kornberg (premios Nobel en Medicina en 1959), y de Robert Holley, Godino Khorana y Marshall, Nirenberg (premios Nobel en Medicina en 1968), entre otros investigadores, sirvieron para desvelar el código genético. Este consiste en el sistema de principios y reglas por los que la información contenida en las bases nucleotídicas del ADN (cuatro bases nucleotídicas: A, T, C y G) se traduce en la secuencia de aminoácidos (20 tipos) de una proteína. El descubrimiento del código asombró además por el hecho de su universalidad. El mismo sistema de codificación funciona para los virus, las bacterias, las plantas y los animales, hombre incluido, quedando ratificado el origen monofilético de la vida. Esto significa que el código genético debió estar configurado ya en el primer ser vivo, el denominado progenote ó cenancestro, supuestamente existente hace unos 3.800 millones de años y del que derivaron todos los seres vivos, la mayoría extinguidos, para dar lugar a la enorme biodiversidad de especies biológicas.

Descubrimientos importantes fueron también los llevados a cabo en la década de los sesenta por los investigadores franceses Fraçois Jacob y Jacques Monod (Premios Nobel de Medicina en 1965) sobre la expresión génica. De gran impacto fue también el hallazgo de las enzimas de restricción, unas moléculas procedentes de bacterias capaces de cortar las moléculas de ADN por unos lugares específicos, consistentes en pequeñas secuencias de 4 a 6 pares de bases.

Este descubrimiento, que tuvo lugar en 1970, se debió a Werner Arber, Hamilton Smith y Daniel Nathans (Premios Nobel de Medicina en 1978), abrió las puertas al aislamiento de genes y al manejo de las secuencias de ADN, con la posibilidad posterior de leer sus secuencias y manipularlas mediante su unión artificial (ADN recombinante). En su conjunto estas técnicas se definen como Ingeniería Genética y en su desarrollo participaron desde comienzos de los años setenta los investigadores Walter Gilbert, Paul Berg, Frederick Sanger (Premios Nobel de Química en 1980) y Stanley Cohen (Premio Nobel de Medicina en 1986), entre otros.

A finales de la década de los setenta, dos grupos de investigación independientes, uno en Cambridge (Inglaterra), liderado por Frederick Sanger y otro americano, de la Universidad de Harvard, dirigido por Walter Gilbert, desarrollaron unas técnicas muy eficaces para conocer y descifrar las secuencias de bases nucleotídicas. De este modo se abría la posibilidad de leer la información contenida en las secuencias de ADN, tanto en las regiones codificantes de los genes, como en el resto del genoma. Este fue el germen para el abordaje del conocimiento en extenso de las secuencias de genomas completos y complejos y el nacimiento de la era de la Genómica, una nueva rama de la genética que trata del conocimiento del genoma básico de una especie a los niveles estructural, molecular y funcional.

La sucesión paulatina de descubrimientos descritos hasta aquí constituye la vía de aproximación no solo al conocimiento de los genes individuales, que pueden ser aislados mediante las enzimas de restricción, secuenciados e interpretados, sino también a todos los genes y todas las secuencias de ADN de una especie. Como se verá a continuación, este es el objeto de los Proyectos Genoma y en primer lugar del Proyecto Genoma Humano, un monumental trabajo sin precedentes en la historia de la ciencia, que hubo de esperar a la década de los años 80, cuando la tecnología lo hizo posible.

Desarrollo genéticamente programado en el genoma individual

Atendiendo al tipo de células que poseen, los seres vivos se agrupan en dos niveles de organización:

Mitosis

Los seres eucariotas: que son los que tienen el nivel celular superior, en cuyas células existe un espacio genético denominado núcleo, que es donde se encierran los cromosomas portadores de los genes, que quedan aislados del resto de la célula o citoplasma. Los cromosomas se mantienen durante la mayor parte del ciclo celular en un estado relajado, hasta poco antes de la división celular. Es en este estado relajado, denominado interfase, donde tiene lugar la replicación y la transcripción. Antes de la replicación cada cromosoma consta de una única molécula de ADN y tras dicho fenómeno pasa a estar organizado por dos moléculas idénticas que constituyen los elementos laterales de cada cromosoma, también denominados cromátidas. En la interfase tiene lugar también la expresión de los genes, de acuerdo con los requerimientos o la especialización de la célula. La expresión se interrumpe cuando va a tener lugar la división celular. En ese momento, la pared del núcleo (carioteca) se desvanece, los cromosomas se contraen y cada uno de ellos reparte sus cromátidas entre las dos células hijas, mediante un mecanismo denominado mitosis.

El desarrollo ontogénico del hombre, como el de cualquier ser pluricelular, conlleva el crecimiento corporal por aumento de células, lo que se debe a un proceso continuo de divisiones celulares a partir de una única célula inicial, el cigoto.

Una reciente especialidad de la genética, la Genética del Desarrollo ha enseñado que la manifestación de cada carácter es secuencial y sigue un programa perfectamente establecido. Es solo cuestión de tiempo, ya que habrá que esperar al momento en que haya de expresarse cada carácter a lo largo del desarrollo. Si bien la identidad del nuevo ser está codificada al completo en el núcleo de la célula huevo fecundada, el cigoto, el proceso del desarrollo se realiza en mosaico, con células y tejidos diferenciados. Esto obedece a procesos regulares de división celular, seguidos de la expresión de genes diferentes cuando se requiere su participación de acuerdo con los papeles específicos de cada linaje celular en el organismo.

Al principio todas las células son idénticas, pero a medida que avanza el desarrollo van surgiendo sus papeles diferentes y este proceso de diferenciación celular implica activación o desactivación de genes distintos en cada célula, tejido u órgano. Es decir, que el desarrollo morfogenético implica tres aspectos:

  1. Crecimiento corporal (aumento del número de células por mitosis).
  2. Ddiferenciación de las células (actividad de genes estructurales por genes reguladores).
  3. Manifestación de los caracteres, que definen las sucesivas etapas diferenciales morfológicas desde el instante de la concepción (se debe a la síntesis de proteínas específicas de cada tipo de células, tejidos y órganos por la actividad de los genes estructurales).

De este modo, todas las células proceden de otras anteriores por mitosis y todas contienen una réplica exacta de la información genética de la célula inicial. Es importante tener en cuenta esto por las connotaciones éticas que tiene en contraposición con quienes establecen etapas en el desarrollo de un ser humano. Desde el cigoto unicelular hasta el adulto multicelular se mantiene invariable en cada célula el mismo genoma individual, la misma identidad genética, singular y propia de cada individuo humano (salvo mutación somática). Dicho de otro modo, la vida tiene un comienzo que es la concepción, cuando se constituye el programa genético del nuevo ser, y un final que es la muerte.

Es conveniente distinguir entre el genoma de la especie Homo sapiens, de todos los seres humanos y el genoma individual, patrimonio de cada persona.

El genoma nuclear constituye el conjunto de la información genética contenida en las moléculas de ácidos nucleicos que se encuentran en el núcleo de las células de los organismos eucariotas. Se denomina genoma extranuclear a la información genética de una pequeña proporción de ADN que se encierra en unos orgánulos que se encuentran en el citoplasma, fuera del núcleo, las mitocondrias (en las plantas además hay ADN en los cloroplastos).

Lo que es común a todos los miembros de la especie humana es la posesión de unos 3.125 millones de pares bases en las largas moléculas de ADN, repartidas en 23 cromosomas, que codifican a un conjunto de unos 25.000 genes. En las células gaméticas hay 23 cromosomas y tras la fecundación y fusión de los núcleos materno y paterno pasan a ser 46 (46-XX en la mujer y 46-XY en el varón) que es el número de cromosomas de las células somáticas. En las 25 μ3 de volumen del núcleo de una célula somática humana se encierran moléculas de ADN empaquetadas en 23 pares de cromosomas. Existen más de 10 billones de células repartidas en más de 200 tipos de especialidades celulares. Cada gen tiene una longitud media de unos 10-15 kb y existen espacios intergénicos de 75 a 100 kb [kb se refiere a una molécula lineal de ADN de 1.000 pares de bases de longitud].

Solo el 2% del genoma codifica proteínas, de modo que la mayor parte del genoma humano contiene secuencias no codificantes, con funciones reguladoras de la expresión, restos de genes no funcionales o pseudogenes, restos de retrovirus, etc. Cuando se habla del mapa del genoma humano, a lo que se está refiriendo es a la localización y representación gráfica de los genes y las secuencias de ADN de todo tipo en los cromosomas humanos, a modo de cartografías de cada cromosoma.

El Proyecto Genoma Humano

La idea del Proyecto Genoma Humano, empezó a gestarse en 1984, en una reunión científica en Alta (California), cuando un grupo importante de investigadores discutieron sobre la conveniencia de poner en marcha un programa de gran envergadura y coste económico, para facilitar la detección de mutaciones génicas causantes de enfermedades. Dos años después, en una reunión en la ciudad californiana de Santa Fe se hizo la primera propuesta de un Proyecto Genoma Humano como paso indispensable para comprender el cáncer.

Las actividades encaminadas a conocer el genoma básico humano corresponden a lo que se ha dado en llamar genómica estructural. Ahora bien, la genómica estructural no es un fin en sí mismo. Interesa sobre todo conocer la información contenida en las secuencias, sobre todo su funcionamiento y sus interacciones para explicar el modo en que tiene lugar el desarrollo morfogenético correcto o en su caso las causas de las patologías. Precisamente al comenzar el siglo, el principal reto de conocimiento del Proyecto Genoma Humano, se refiere a:

  • Qué genes intervienen, en qué orden lo hacen
  • Dónde se localizan.
  • Cuándo se expresan en relación con el desarrollo.
James Dewey Watson Nacimiento: Chicago, 6 de abril de 1928 Es es un bioquímico estadounidense, famoso por ser uno de los cuatro descubridores de la estructura molecular del ADN en 1953, junto con el biofísico británico Francis Crick, con el físico Maurice Wilkins y con la química Rosalind Franklin, lo que le valió el reconocimiento de la comunidad científica a través del Premio Nobel en Fisiología o Medicina.

Esto es lo que se ha dado en llamar genómica funcional. En definitiva, se trata primero de conocer para luego descifrar el mensaje genético completo del genoma humano, con el fin de utilizar esta información a modo de un libro de instrucciones que permita identificar, interpretar y dar solución a cualquier problema de índole biológico y a los diferentes niveles molecular, celular, tisular, individual, poblacional y evolutivo. En 1990, James Watson describió el Proyecto Genoma Humano como «la descripción última de la vida».

La coordinación del proyecto público fue liderada por el investigador americano Francis Collins (Premio Príncipe de Asturias en 2001), bajo los auspicios y financiación de tres instituciones americanas: NHGRI (=National Human Genome Research Institute[3]), NIH (=National Institute of Health[4]) y DOE (=Department of Energy[5]) y una británica, el Wellcome Trust[6].

El proyecto dio comienzo en 1990 e implicó a 16 instituciones de EEUU. Poco después surgió la organización internacional HUGO (=Human Genome Organization), que implicaba a numerosos grupos de investigadores de Gran Bretaña, Francia, Japón, Alemania y China. El Proyecto se planificó en dos etapas, de las que en la primera se habría de llegar a la culminación de un «borrador» del genoma a finales de 2001. Es justo destacar que el 85% de la realización el proyecto ha sido americano y que los trabajos se han acelerado por la mejora de las tecnologías desarrolladas, en parte por la competencia con un proyecto paralelo de iniciativa privada dirigido por el Dr. Craig Venter (Premio Príncipe de Asturias en 2001) desarrollado por un grupo de empresas bajo la denominación de Celera Genomics.

El Proyecto Genoma Humano ha requerido un conjunto de técnicas extraordinariamente eficaces para:

  1. Disectar el genoma en miles de fragmentos manejables; conservarlos como clones que se replican en microorganismos (librerías genómicas).
  2. Aislarlos (a partir de las librerías).
  3. Analizar sus detalles para localizar regiones contiguas a las de otros fragmentos.
  4. Secuenciarlos.
  5. Y en definitiva ordenarlos como si de un enorme puzzle se tratara.

Este colosal trabajo se ha visto facilitado con la ayuda de los análisis informáticos y de unas estrategias de experimentación enormemente ingeniosas, derivadas de los avances de la Biología Molecular. A finales de 1999, la revista Nature[7] publicó la secuencia completa del cromosoma 22, el más pequeño del genoma humano, que contiene unos 33 millones de pares de bases (33 Mb) y encierra la información de unos 650 genes.

El 8 de mayo de 2000, la misma revista publicó la secuencia del cromosoma 21, de gran relevancia por su implicación en el síndrome de Down y otras enfermedades humanas. Unos meses más tarde, en Febrero de 2001, las prestigiosas revistas científicas Nature y Science, británica y americana, respectivamente, dedicaron números especiales para publicar sendos artículos sobre los resultados del análisis del «borrador» del genoma humano y las principales características de su organización. Finalmente, el 13 de Abril de 2003, en coincidencia con la celebración del 50 aniversario del descubrimiento de la doble hélice, Francis Collins anunció la culminación del Proyecto Genoma Humano, habiéndose completado la información que faltaba en el borrador.

Además de la contribución a la comprensión de los aspectos básicos del desarrollo humano, el conocimiento del Genoma Humano es importante para la Medicina, en tres campos concretos:

  • El diagnóstico.
  • El terapéutico.
  • El farmacológico.

El conocimiento de la base genética de las enfermedades hereditarias permitirá habilitar pruebas de laboratorio para la detección de alteraciones en las secuencias del ADN y por tanto para su diagnóstico desde antes de su manifestación, incluso en la etapa del desarrollo embrionario (diagnóstico genético preimplantatorio en embriones producidos por fecundación in vitro) o fetal (diagnóstico prenatal). Por otro lado, a partir del conocimiento de la base molecular de las alteraciones de los genes, se pueden desarrollar protocolos de terapia génica, que permitirán la corrección de algunas enfermedades mediante la inserción de secuencias génicas correctas en el genoma de pacientes portadores de genes alterados.

Del mismo modo, el conocimiento de las secuencias de los genes y la posibilidad de aislarlos, o de aislar secuencias codificantes implicadas en numerosas y diversas funciones, permite su utilización para, mediante experimentos de ingeniería genética, insertarlos en cromosomas artificiales o en plásmidos bacterianos para su clonación y expresión en microorganismos, levaduras, o en plantas o animales transgénicos. De este modo, se pueden obtener proteínas humanas de interés farmacológico (hormonas, insulina, factores de coagulación, etc.) en otros seres y en gran escala.

Texto de Referencia

  • Jouve de la Barreda, Nicolás (Mayo 2012). «Voz:Genoma humano». Simón Vázquez, Carlos, ed. Nuevo Diccionario de Bióetica (2 edición) (Monte Carmelo). ISBN 978-84-8353-475-5.

Bibliografía

  • Jorde, L.B; Carey, J.C; Bamshad, M.J; White, R.L (2005). Genética Médica (3ª Edición edición). Madrid: Mosby. ISBN 9788491130581. 
  • Jouve, N. (2003). Coord. N. Jouve, G. Gerez, JM Saz, ed. Genoma Humano y Clonación, perspectivas e Interrogantes sobre el Hombre. En “Genoma Humano y Clonación, perspectivas e Interrogantes sobre el Hombre”. Univ. de Alcalá: Colecc. Aula Abierta. pp. 15-36. ISBN 84-8138-551-4. 
  • Jouve, N. (2004). Biología, vida y sociedad. UNESCO Madrid: Editorial Antonio Machado. ISBN 8477741441. 
  • Jouve, N. (2008). Explorando los genes. Del big‑bang a la nueva biología. Ediciones Encuentro Madrid. p. 520. ISBN 8474909015. 
  • Luque, J.; Herráex, A. (2001). Biología Molecular e Ingeniería Genética. Conceptos, técnicas y Aplicaciones en Ciencias de la Salud. Madrid: Harcourt. p. 492. ISBN 8481745057. 
  • Novo Villeverde, F.J. (2007). Genética Humana. Conceptos, mecanismos y aplicaciones de La Genética en el campo de la Biomedicina. Madrid: Person, Prentice Hall. p. 304. ISBN 8483223597. 
  • Nussbaum, R.; McInnes, R.R.; wILLIARD, H.F. (2005). Genética en Medicina (5ª Edición edición). Barcelona: Masson. 

Referencias

  1. Ruiza, M.; Fernández, T.; Tamaro, E. (2004). «August Weismann». Biografiasyvidas. Consultado el 10 de junio de 2020. 
  2. Megía González, Rubén (21 de enero de 2020). «De gen a carácter: el dogma central de la biología molecular». Genotipia. Consultado el 10 de junio de 2020. 
  3. «National Human Genome Research Institute». 
  4. «National Institutes of Health (NIH)». 
  5. «Department of Energy». 
  6. «Wellcome Trust». 
  7. «Revista Nature».